对于一些怀揣“远大抱负”的病菌来说，掌握一些简单却至关重要的物理知识是必不可少的。
鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis）是一种典型的重寄生生物，它以寄生在鼠类身上的跳蚤为媒介，巧妙地利用跳蚤实现其在鼠类和人类之间的传播。
它所掌握的一个关键物理技巧便是利用血液的回流来感染新的宿主。具体来说，这些细菌会在跳蚤的前胃处形成一层生物膜，有效地阻止跳蚤吸入的血液进入消化系统。
这种阻塞使得跳蚤极度饥饿，为了生存，它只能不断地寻找新的宿主吸血，并且在吸血时会更加用力。然而，当这些新鲜血液被吸入时，会与之前堵塞在跳蚤前胃处的鼠疫耶尔森菌发生碰撞，混合在一起，形成一种反流的现象。
这种反流会刺激跳蚤产生一种类似“呕吐反射”的反应，促使它们将部分血液，连带着大量的鼠疫耶尔森菌，“呕吐”出来，并通过叮咬的创口进入到宿主体内，从而完成感染。
引发鼠疫的鼠疫耶尔森菌 图片来源：NIAID/NIH
印度客蚤在吸食动物血液时，活的鼠疫耶尔森菌会进入它们的吸入食道，这些菌会繁殖并阻塞它们的前胃，最终迫使印度客蚤将受感染的血液反流到宿主体内。图片来源：美国疾病控制与预防中心/维基百科
近年来，一些考古学研究表明，这种病菌感染人类的历史远比我们想象的要早。早在新石器时代晚期，它就已经开始感染人类，而其高毒性的毒株最早出现于大约3800年前。这意味着鼠疫对人类社会的影响可能比我们之前的认识更为深远，甚至可能影响了古代文明的发展轨迹。
然而，人类真正开始了解这种病菌的时间却要晚得多：
人类经历了查士丁尼鼠疫（Plague of Justinian，即第一次鼠疫大流行，从541年到549年）和黑死病（即第二次鼠疫大流行的早期）的惨痛教训，直到第三次鼠疫大流行时期，才真正认识到这些大规模疫情的罪魁祸首是鼠疫耶尔森菌。这说明，即使在疾病肆虐的时期，科学认知也需要不断积累和突破，才能最终揭示真相，为人类的健康保驾护航。
3次标志性的大流行
第三次鼠疫大流行始于1855年。当时正值清朝咸丰五年，鼠疫在云南地区爆发并迅速扩散。这次疫情的爆发，与当时的社会经济状况、卫生条件以及人口流动都密切相关，也暴露了当时中国在公共卫生领域的薄弱之处。
1894年，广州爆发鼠疫，造成约8万人死亡，随后香港也出现了严重的疫情。这次疫情的爆发，与香港作为贸易港口的人口流动密切相关，也加速了对鼠疫病原体和传播方式的研究。
与短时间爆发后就消失的疫情不同，鼠疫并没有就此消散，而是在此后数十年内持续爆发，最终导致香港地区超过2万人死亡。这表明，鼠疫的控制需要长期的公共卫生投入和持续的科学研究。
同一时期，鼠疫又随着当时的全球航线蔓延到世界各地，其中印度和中国受到的冲击最为严重，累计死亡人数达到了数百万甚至数千万人。全球化的加速也带来了疾病传播的风险，需要全球合作共同应对。
即使在今天，乌干达、刚果、美国和蒙古等国仍然会出现鼠疫病例，这些都被认为是第三次大疫情的遗留。这提醒我们，鼠疫的威胁并没有完全消除，需要持续的监测和防控。
同样在1894年，日本科学家北里柴三郎和瑞士裔法国细菌学家亚历山大·耶尔森（Alexandre Yersin）分别前往香港采集病理样本，并确认了鼠疫是由鼠疫耶尔森菌引起的。这两位科学家的工作，为我们揭示了鼠疫的真相奠定了基础，也成为了现代微生物学的里程碑事件。
4年后，另一位法国医生保罗-路易·西蒙德（Paul-Louis Simond）发现，鼠疫之所以能够从老鼠传播给人类，离不开在受感染老鼠体表寄生的印度客蚤（Xenopsylla cheopis）。这个发现揭示了鼠疫的传播途径，为控制鼠疫提供了重要的线索。
鼠疫在人群中爆发，通常最先出现在人口密度大、卫生条件差以及老鼠大量出没的街区，而且通常是在老鼠快要死绝的时候——因为这个时候，鼠疫耶尔森菌需要寻找新的宿主。这提醒我们，改善卫生条件和控制鼠类数量，是预防鼠疫的重要措施。
往前追溯，更早的两次鼠疫大流行给人类带来的代价似乎更加巨大，甚至达到了颠覆经济和文明发展的程度。这两次大流行的破坏力，充分说明了传染病对人类社会的影响是深远的，甚至是决定性的。
第一次鼠疫大流行持续了超过2个世纪，当时欧洲有一半的人都死于这次疫情。这次疫情对欧洲社会的影响是巨大的，不仅导致了大量的人口死亡，也改变了欧洲的政治、经济和文化格局。
第二次大流行则始于至今都让人不寒而栗的黑死病（黑死病时期是从1346年到1353年），并持续了近500年的时间。黑死病的爆发，是人类历史上死亡人数最多的事件之一，也是欧洲历史上最黑暗的时期之一 。
黑死病作为人类历史上死亡人数最多的事件，席卷了欧洲、西亚和非洲。据估计，当时欧洲人口的总体死亡率约为30%以上，死亡人口约2500万人。这意味着当时欧洲社会遭受了毁灭性的打击，社会秩序几乎崩溃。
法国马蒂格的万人坑中埋葬的鼠疫受害者。图片来源：维基百科
鼠疫被称为“黑死病”（the Black Death），更多的是一种文学上的象征：“黑色”通常被用来描述死亡，而“黑死病”则深刻地体现了鼠疫的急性致死性。这个名称不仅仅是一个医学术语，更是一种文化符号，代表着死亡和恐惧。
不过，这一描述也十分符合一部分感染者的遭遇。
败血症型鼠疫（Septicemic plague，鼠疫的3种感染形式之一）会导致弥漫性血管内凝血，患者会出现口腔、鼻子和肠道出血，皮下出血，四肢和组织坏死的情况，四肢和身体上出现大面积可怕的黑斑，而且死亡率接近100%。败血症型鼠疫是鼠疫中最严重的一种形式，也是最致命的，对患者的身体和精神都造成了极大的痛苦。
不过，这种情况相对少见。
更多患者感染的是腺鼠疫或肺鼠疫，但当这些感染发展得十分严重的时候——病菌会直接冲破淋巴结和肺部的阻碍，大量进入血液，也会快速引发败血症。这说明腺鼠疫和肺鼠疫虽然不如败血症型鼠疫那么严重，但也同样具有致命的威胁。
上图的鼠疫感染者，左手出现坏疽，导致手指坏死。图片来源于维基百科1
每次鼠疫大流行时，腺鼠疫都是最先出现且最主要的感染形式。腺鼠疫的爆发，通常是疫情蔓延的早期信号，需要及时采取措施进行控制。
经由跳蚤叮咬，鼠疫耶尔森菌在进入人的皮肤后，会首先感染附近的淋巴，进而引起腺鼠疫。 这也再次强调了控制跳蚤的重要性，是预防腺鼠疫的关键措施之一。
除了发烧、呕吐和疼痛等症状，患者身体多处的淋巴结会十分明显地肿大，死亡率达40%～60%。这说明，腺鼠疫虽然有一定的死亡率，但并非完全不可治愈，及早诊断和治疗可以大大提高生存率。
肺鼠疫主要由腺鼠疫或者败血症型鼠疫（血液中的病菌也可以进入肺部造成感染）发展而来，也可能由患者直接吸入有病菌的飞沫引起。这意味着肺鼠疫的传播途径更加多样化，控制难度也更大。
患者会出现胸痛和咳血等症状，死亡率接近100%。虽然不如败血症型鼠疫发展迅猛，但肺鼠疫却极具传播性。肺鼠疫的高死亡率和强传播性，使得它成为鼠疫中最危险的一种形式，需要采取严格的隔离和防护措施。
一些研究发现，黑死病能在短短5年内造成数千万人死亡，其原因或是发展出了人传人的肺鼠疫。这表明，人传人的肺鼠疫是导致疫情快速蔓延的关键因素，需要重点关注和防控。
随着历史上的疫情情况被逐渐复现，一些科学家开始将视线聚焦于一个新的问题：追溯每一次鼠疫耶尔森菌的来源，或者说，在三次大疫情之间，这种病菌是如何消退又兴起的？ 了解鼠疫耶尔森菌的演化和传播规律，有助于我们更好地预测和预防未来的疫情爆发。
今年5月29日，在一项发表于《科学》（Science）的研究中，法国巴斯德研究所和加拿大麦克马斯特大学的研究人员合作发现，第一次和第二次鼠疫大流行中的病菌都来自啮齿动物。这项研究再次强调了啮齿动物在鼠疫传播中的重要作用，也是控制鼠疫的重要环节。
造成第一次大流行的病菌毒株没有留下任何后代；不过，第二次大流行的毒株形成了两个主要的演化分支：一支演化出了导致第三次大流行的菌株的祖先，另一支在几个世纪内反复在整个欧洲爆发，最终于19世纪初灭绝。这表明鼠疫耶尔森菌的演化是复杂而动态的，对我们未来的防控工作提出了新的挑战。
鼠疫的兴衰之谜
鼠疫耶尔森菌是一种球杆状的细菌，无法运动，看起来单纯、无害。 然而，外表上的平静，往往隐藏着巨大的危险。 这种反差，更突显了科学研究的重要性。
不过，它们可以形成抗吞噬的黏液层，进而通过宿主的“呕吐”传播。 这种传播方式，也是细菌生存策略的一种体现。
该病菌的高致病性与基因组上的一个致病岛和体内的3种质粒密切相关。其中多个基因表达的蛋白质之间会协同合作，增强病菌的毒性、传播性，帮助其躲避人体免疫，入侵并破坏人的淋巴结和肺部。 鼠疫耶尔森菌的致病机制，是分子生物学研究的重要领域，也是开发新的治疗方法的关键。
在《科学》的这项研究中，研究人员重点关注了其中pPCP1质粒上的pla基因。
pla基因表达的蛋白质就像一把犀利的斧头，能为鼠疫耶尔森菌“开路”。这种蛋白质可以将人和动物体内的纤溶酶原转化为纤溶酶，而纤溶酶会降解人组织中的纤维蛋白和细胞外基质，让病菌可以从皮肤扩散到淋巴结，引发腺鼠疫。 pla基因在鼠疫耶尔森菌的致病过程中起着关键的作用，也是该菌株毒力的重要决定因素。
据一项2015年发表于《自然·通讯》（Nature Communications）的研究，pla基因也让这种病菌可以在动物的肺中快速繁殖，导致致命的肺鼠疫。 肺鼠疫的发生，与pla基因的功能密切相关，也为肺鼠疫的治疗提供了新的思路。
麦克马斯特大学的研究人员在分析了数百份古代鼠疫受害者的样本后，有了一些特别的发现，那就是在第一次和第二次鼠疫大流行后期流行的病菌中，pla基因的拷贝数均有所下降。 这项发现揭示了鼠疫耶尔森菌在长期演化过程中，毒力可能发生的变化。
在第一次大流行中，有30%的病菌出现了pla基因数量减少的现象，在第二次大流行中，这一比例为51%。 这表明，在鼠疫大流行的后期，毒力减弱的菌株可能会逐渐占据优势地位。
这些发现显示，似乎在大流行开始的数十年或一个世纪之后，就会开始出现pla基因减少的病菌毒株。 这种现象，可能与宿主的免疫反应、环境压力等因素有关。
该论文的作者之一、麦克马斯特大学古代DNA中心主任亨德里克·波伊纳尔（Hendrik Poinar）提到：“这项研究是首批直接检查古代病原体变化的研究之一，这种病原体我们至今仍能看到，我们试图了解是什么导致了鼠疫大流行的毒性、持久性和最终的灭绝。” 通过研究古代病原体，我们可以更深入地了解疾病的演化和传播规律，为未来的防控工作提供参考。
为了验证在古代毒株中的观察，法国巴斯德研究所的研究者则测试了这家研究所收藏的、第三次鼠疫大流行的病菌样本。 这项研究，将古代和现代的病菌样本进行了对比分析，为我们提供了更加全面的视角。
他们筛选了2335份现代病菌样本，发现在野生病菌中，含pla基因的质粒数量可以多达9个，而在pla基因数量减少的病菌中，数量会下降到1～2个。 这表明，pla基因的数量与鼠疫耶尔森菌的毒力之间存在一定的相关性。
随后，他们测试了不同pla基因缺失程度的病菌毒株感染小鼠的情况，包括pla基因数量减少了90%的毒株，缺失数量处于中间水平以及未缺失pla基因的菌株。 这项实验，直接验证了pla基因对鼠疫耶尔森菌毒力的影响。
研究显示，后两组菌株感染小鼠后，小鼠的死亡率为100%，而第一组仅为85%。而如果小鼠感染的菌株完全没有pla基因，则死亡率则只有7%。 这项实验结果，充分说明了pla基因在鼠疫耶尔森菌致病过程中所起的重要作用。
图片显示鼠疫耶尔森菌在鼠疫大流行中，由于宿主种群数量的消退，从高致病性，到低致病性的转变。图片来源于论文
所以，其他的pla基因去了哪里呢？
研究人员进一步发现，pPCP1质粒可以帮助pla基因整合到病菌的基因组中，在古老的毒株中似乎也有类似的情况。 这为我们理解鼠疫耶尔森菌的演化提供了新的线索。
这也解释了为何古代和现代的鼠疫耶尔森菌样本，都出现了质粒中pla基因数量减少的情况，而pla基因一旦整合到基因组中，就会无法发挥作用，宿主的死亡率就会降低，这也解释了鼠疫的消亡。 这种机制，可能是一种“自限性”的演化策略，有助于鼠疫耶尔森菌在自然界中长期生存。
一个残忍的事实
结合这种病菌的传播方式来看，它会主动降低自身的致命性，这似乎并不合理。 这种现象，值得我们深入思考。
正如上文所言，鼠疫耶尔森菌的传播，需要靠最初的宿主尽快到达接近死亡的严重败血症时期，这样受感染的跳蚤会放弃旧宿主，寻找新宿主并传播病菌。 这是一个残酷的传播链条，也是鼠疫耶尔森菌生存的必要条件。
而pla基因减少势必会让病菌的毒力减弱，宿主存活时间延长，进而降低总体的传播率。 这似乎与鼠疫耶尔森菌的利益相悖。
然而，之所以会出现这种看似不合理的现象，其原因其实存在于关于鼠疫时期的记载之中。 历史的记载，为我们理解这一现象提供了重要的背景信息。
最初，高致死性的病菌确实会在鼠类中迅速且大规模地传播，随着鼠类大量死亡，病菌又会像飓风一样划过密集的居民区，收割人类的生命，并通过腺鼠疫和肺鼠疫快速传播。 在疫情爆发的初期，高毒力的菌株具有明显的传播优势。
就像在黑死病期间，短短5年内，欧洲的人口数量一度减少了约30%至50%，而此后十年一次的鼠疫爆发，一直让当时的人口数量维持在较低水平。 这充分说明了鼠疫对人类社会的巨大破坏力。
另一方面，在野生草原环境中，由于鼠疫，鼠类的死亡率也高达95%以上。 鼠疫对鼠类种群的打击，也是非常严重的。
在最初的一个世纪里，鼠疫不断向感染的动物宿主和人类挥下镰刀，就像筛子一样滤过易感人群，而为了躲避死亡，宿主们也会日益分散。 这种情况下，高度易感的人群数量会大幅下降，生存下来的个体可能具有一定的抵抗力。
在这样的环境下，高毒性的病菌将无以为继，因为它们杀死了旧宿主，又再也没有了新宿主来填补传播链条。 传播链的断裂，是高毒力菌株衰落的重要原因。
只有那些毒性更低的毒株才能潜伏在鼠群之中，等待鼠群和人群的数量再一次复苏，方可以挥舞下一次的镰刀。 这种策略，可能是一种长期生存的手段。
在论文中，研究人员用流行病倦怠模型（models of epidemic burnout）解释了这一现象：病原体不得不衰减到可以在小规模的种群中持续存在，以维持传播，以便等种群恢复后，重新引发流行病。 这种模型，为我们理解鼠疫的长期演化提供了理论框架。
庆幸的是，就在1894年，人类的命运出现了转机。 科学的进步，为人类战胜疾病带来了希望。
科学家发现了鼠疫耶尔森菌，并进一步发现了它的传播模式，并在后续的考古学研究中，进一步揭开了其身为前两次鼠疫大流行的凶手身份。 这标志着人类对鼠疫的认识进入了一个新的阶段。
这一切又推动了科学家开发治疗鼠疫的方法，将人类从这个持续威胁数千年、残酷且黑暗的死亡循环中解救了出来。 科学的力量，最终战胜了病魔。
1943年，美国微生物学家艾伯特·沙茨（Albert Schatz）和塞尔曼·瓦克斯曼（Selman Waksman）从灰色链霉菌中分离出了链霉素，这种化合物成为了首个治疗鼠疫的药物，其对3种鼠疫感染类型均有效。 链霉素的发现，是鼠疫治疗史上的一个里程碑事件。
在这之后，科学家又开发了一些副作用更小的抗生素，并开发了针对鼠疫的疫苗。 不断改进的治疗方法，为鼠疫的控制提供了更加有效的手段。
截至目前，虽然第三次鼠疫大流行的余烬仍在，但科学家还在开发更为前沿的DNA疫苗和病毒载体疫苗，以为人类提供更全面的保护。 现代疫苗技术的发展，为我们提供了更加强大的武器来对抗鼠疫。
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