这个世界上存在着一群极其罕见的人，他们用自身的存在挑战着人类寿命的极限，我们通常称他们为“超级老人”。这些百岁甚至超过百岁的长寿者，是如何突破生命周期的自然规律，活到如此高龄的？他们的秘密，也一直是科学界关注的焦点。
4 月 30 日，目前已知在世最长寿的人——巴西修女伊娜·卡纳巴罗·卢卡斯（Inah Canabarro Lucas）与世长辞，享年 116 岁。她的离世，再次引发了关于长寿话题的讨论。
在卢卡斯之前，在世最长寿的老人分别是出生于美国的西班牙人玛丽亚·布兰尼亚斯（María Branyas）和日本女子糸冈富子（Tomiko Itooka），遗憾的是，她们都在 2024 年离世。糸冈富子享年 116 岁，而布兰尼亚斯则更为长寿，活了 117 岁 168 天。超级老人们的相继离世，也意味着新的“在世最长寿的人”即将出现。
现在，在世最长寿的人的头衔属于现年 115 岁的英国萨里居民埃塞尔·卡特勒姆（Ethel Caterham）。
与那些因意外、疾病或疫情而走到生命终点的人相比，这些超级老人不仅“躲过”了 1918 年的大流感和两次世界大战等重大历史事件，甚至还能轻松战胜新冠病毒。他们的生命力之顽强，令人惊叹。
根据吉尼斯世界纪录，已知年龄最大的新冠幸存者是安德烈修女（Sister André），她在即将年满 117 岁之际，几乎未出现任何并发症就战胜了病毒，并最终活到了 118 岁才离世。布兰尼亚斯则在 113 岁时（2020 年）感染了新冠病毒，仅表现出轻微症状后就迅速康复。这些案例表明，超级老人可能拥有某种特殊的生理机制，能够更好地抵抗疾病的侵袭。
年龄 117 岁，头脑仍然清醒，这似乎是许多人梦寐以求的状态，但要如何才能达到呢？
为何这些超级老人能如此长寿？安德烈修女的经验是每天喝点葡萄酒，吃点巧克力。糸冈富子则是在 80 多岁高龄仍然坚持徒步旅行，并食用香蕉和日本乳制品饮料可尔必思。这些生活习惯看似简单，但或许蕴含着某种长寿的奥秘。
布兰尼亚斯将自己的长寿归功于“运气和良好的基因”，以及“与家人朋友建立良好的联系、与自然接触、保持情绪稳定、无忧无悔、积极向上，以及远离有害的人”。这些经验之谈，强调了基因、环境和社会关系等多重因素对长寿的影响。良好的心态和积极的生活方式，或许也是长寿的关键。
今年 2 月 25 日，西班牙巴塞罗那大学的遗传学教授、衰老领域的专家马内尔·埃斯特勒（Manel Esteller）的研究团队在预印本平台 bioRxiv 上发表了一篇论文，揭示了布兰尼亚斯长寿背后的遗传因素。
在论文中，他们将布兰尼亚斯称为非凡个体。在去世前，布兰尼亚斯一直生活在西班牙的加泰罗尼亚。当地女性的预期寿命为 86 岁，而布兰尼亚斯比平均寿命高出了 30 岁。更为难得的是，她所患疾病主要是关节痛和听力损失，且几乎一直保持着清醒的头脑，这表明她的身体机能和认知能力都远超同龄人。
埃斯特勒等人发现，布兰尼亚斯一直坚持地中海饮食，每天喝三杯酸奶等生活习惯，这些可能都极大地避免了她的寿命缩减和精神衰退。地中海饮食富含蔬菜、水果、鱼类和橄榄油，已被广泛认为是一种健康的饮食模式。酸奶则富含益生菌，有助于维持肠道菌群的平衡。这些生活习惯的长期坚持，可能对布兰尼亚斯的长寿起到了积极作用。
加泰罗尼亚超级百岁老人玛丽亚·布拉尼亚斯于2024年3月4日年满117岁，她正在吹灭蛋糕上的蜡烛。图片来源：维基百科
该研究团队在布兰尼亚斯 116 岁 74 天时，收集了她的全外周血样本、唾液、尿液和粪便样本，并进行了全面的多组学分析，包括基因组、代谢组、蛋白质组和微生物组等。通过对比超级老人与非超级老人群体的数据，他们得出了一个令人惊讶的结论：极高的年龄和糟糕的健康状况之间，可能并不存在内在联系。换句话说，即使活到 100 多岁，身体仍然可以保持相对健康的状态。
因变异而强大的基因组是什么样的？
在最基础的染色体和基因组数据上，由于采样时布兰尼亚斯已经 116 岁高龄，可以预见的是，她染色体末端的端粒已经严重损耗。端粒会随着每次细胞复制而缩短，但她的健康状况却依然良好。这与普遍认知有所不同，通常端粒缩短被认为是衰老和疾病的标志。
研究人员由此认为，在布兰尼亚斯体内，端粒损耗更像是一个染色体衰老时钟，而不是像普通人一样，预示着可能会患上与衰老相关的疾病，例如神经退行性疾病或糖尿病等。这表明，超级老人的身体可能拥有某种特殊的机制，能够抵御端粒缩短带来的负面影响。
为了找到布兰尼亚斯体内显示其超长寿命的罕见遗传变异，研究人员对其进行了全基因组测序，并与 75 名生活在伊比利亚半岛的女性的基因组进行了比较。
伊比利亚半岛包括西班牙、葡萄牙等国家，这里的女性的平均预期寿命一直位居欧盟前列。选择这个地区的女性作为对照组，是为了更好地排除地域和生活方式等因素的干扰。
研究人员在布兰尼亚斯的基因组中找到了 7 个或独属于她的纯合子变异（一个基因的两个副本都发生了变异）。这些变异共影响 16 个蛋白质编码基因和 3 个非编码基因，它们可能增强了布兰尼亚斯的免疫功能，帮助她在老年时保有健康的大脑和清晰的认知，并帮助她维持肺功能的稳定。这些基因变异可能赋予了布兰尼亚斯更强的抵抗力，使其能够更好地应对各种挑战。
染色体。图片来源：Unsplash
研究人员进一步探索了其基因组中的其他变异，发现了超过 9.1 万个值得关注的变异（Variants of interest，VOI），这些变异影响了超过 2.5 万个基因。
研究显示，布兰尼亚斯之所以能拥有超长寿命，并保持健康衰老，是因为其体内的遗传变异独特且罕见。这些基因变异可能共同作用，增强了她的身体机能。
这些基因变异构成了一个罕见的组合，同时针对其体内的多个生物学过程，包括免疫、心脏保护、大脑活动和线粒体代谢等，共同促成了这个老人拥有非凡的寿命。这种多重保护机制，可能使她能够更好地应对衰老带来的各种挑战。
例如，在布兰尼亚斯的免疫系统中，一些 VOI 会影响高表达的、具有多功能的基因。这些基因对控制感染、自身免疫调节，以及潜在的癌症监测至关重要。另一方面，她体内许多与线粒体功能相关的基因也存在罕见变异，它们影响着线粒体的氧化磷酸化，对能量的产生、衰老和长寿至关重要。线粒体是细胞的能量工厂，其功能对于维持细胞的正常运转至关重要。
研究人员单独测量了布兰尼亚斯的线粒体膜电位和超氧化物离子水平，发现相关的数值甚至高于年轻女性。
这显示了她的线粒体功能可能没有随衰老而退化，反而是非常强劲的。除此之外，还有一些基因变异和心脏功能、脂质代谢和神经保护有关。除此之外，研究人员还发现了其体内一个和 DNA 损伤修复相关的基因发生了变异，使其更易修复 DNA 的损伤。DNA 是细胞的遗传物质，其损伤会导致细胞功能紊乱和衰老。
在衰老研究中，不可忽视的是生理上的衰老。在研究中，研究人员通过多种不同的基于 DNA 甲基化的年龄算法，计算了布兰尼亚斯的生物学年龄，并获得了相似的结论：她的遗传基因使得她的细胞“感觉”或“表现”得很像年轻细胞，生物学年龄与百岁老人相当，也就是说比其实际年龄年轻了 17 岁。这意味着，布兰尼亚斯体内的衰老过程可能被延缓了。
图片中从左到右，依次是布兰尼亚斯接受的所有组学研究的示意图；布兰尼亚斯的基因组中，有助于免疫功能、心血管健康、神经保护，新陈代谢和DNA动力学的基因变异；和线粒体功能相关的线粒体基因变异和基因组变异。图片来源于论文
值得注意的是，很多研究发现，人类基因组中一些高度重复序列存在 DNA 甲基化，可以抑制这些序列的活动，避免对正常基因的功能进行干扰。DNA 甲基化是一种表观遗传修饰，可以影响基因的表达。
然而，衰老会导致这些 DNA 甲基化的丢失，进而造成人基因组的混乱和人整体的衰老。这种现象被称为“表观遗传漂移”，是衰老的重要特征之一。
研究人员也仔细研究了布兰尼亚斯基因组中的 3 个重复序列家族，分别是 LINE-1、ALU 和 ERV。有趣的是，他们发现，布兰尼亚斯这些序列的甲基化程度甚至比大多数年轻人都更高。研究人员认为，这是一个重要线索，或可以解释这位超级老人长得惊人的寿命。这表明，布兰尼亚斯体内的表观遗传稳定性可能更高，能够更好地维持基因组的完整性。
代谢和免疫上的变化又有哪些呢？
在分析布兰尼亚斯的代谢组学时，研究人员又发现了一个有趣的现象：这位超级老人体内，有很多显示其健康和长寿的代谢物和生物分子，但与此同时，也有一些生物标志物标志着她的生命即将走到尽头。这表明，即使是超级老人，也无法完全摆脱衰老的进程。
在胆固醇代谢方面，布兰尼亚斯非常健康，她“坏”胆固醇（极低密度脂蛋白胆固醇）水平很低，而“好”胆固醇（高密度脂蛋白）水平非常高。胆固醇是人体重要的组成部分，但过高的“坏”胆固醇会导致心血管疾病。
相关的脂质生物标志物、与心血管风险相关的代谢物，也显示她具有高效、健康的脂质代谢，心血管健康状况极佳，且身体内的炎症水平非常低。布兰尼亚斯体内也有一些能显示其实际年龄和高死亡风险的标志物，例如其体内甘氨酸、组氨酸等多种氨基酸的水平很低，且有高浓度的乳酸和肌酐。
研究人员发现，这位老人具有很高的血清淀粉样蛋白 A-1 (SAA1)，而这种蛋白质通常与神经退行性疾病有关。
但由于其没有患病迹象，研究人员于是研究了布兰尼亚斯的肠道菌群是否发挥了积极作用。肠道菌群是人体重要的微生物群落，对免疫、代谢和神经系统都有重要影响。
研究显示，相比于 445 名年龄在 61～91 岁之间的参与者，布兰尼亚斯肠道中的双歧杆菌的数量明显增加，而一些促炎的细菌例如梭菌属细菌的水平降低。双歧杆菌是一种有益菌，可以促进肠道健康。这表明布兰尼亚斯拥有一个健康的微生物组，与婴儿的肠道微生物组相似，较好地避免她出现与衰老相关的炎症。健康的肠道菌群可能有助于维持她的整体健康。
布拉尼亚斯每天会吃 3 杯酸奶，这或和她肠道的健康有关 图片来源：Unsplash
在免疫方面，布兰尼亚斯与其他超级老人有一些相似的特征。
一般来说，年轻人体内的调节性T细胞和初级 T 细胞的比例较高。但在包括布兰尼亚斯在内的超级老人中，这些细胞群减少，而效应T细胞和记忆 T 细胞会增多，特别是细胞毒性 T 细胞。这表明，超级老人的免疫系统可能更偏向于清除体内受损细胞，从而减少炎症和疾病的发生。
正如研究人员在论文中所言，在拥有极长寿命的人体内，可能同时存在两组截然相反的特征。他们既表现出衰老的迹象，也展现出超越年龄的健康状态。
一方面是显示其高龄的生物标志物，例如端粒缩短、B 细胞群老化等，但另一方面，她们拥有健康的表观遗传学特征和功能性组织、高效的脂质代谢、抗炎的肠道微生物组等。所有这些都表明，衰老和疾病在某些条件下可以相互脱钩，并不是密不可分。这项研究挑战了我们对于衰老和疾病的传统认知，为未来的抗衰老研究提供了新的方向。
不过对于我们普通人来说，活到人类的预期寿命也算是一种胜利。据去年 10 月一项发表于《自然·衰老》（Nature Aging）的论文，本世纪人类预期寿命不太可能出现显著飞跃。即使医疗技术不断进步，人类寿命的自然极限可能仍然存在。
这项研究回顾了 1990 年至 2019 年间，在那些寿命较长的国家中预期寿命在增长方面取得的进步。结果表明，虽然平均预期寿命有所提高，但最大寿命却没有变化，人们取得的显著成就主要是减少了早逝，让更多的人可以活到老年。这意味着，我们更应该关注如何提高生活质量，而不是一味追求长寿。
参考文献
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